La tecnología CRISPR está revolucionando el campo de la medicina genómica, expandiéndose ahora hacia una nueva y prometedora frontera: la edición del microbioma humano in vivo. Según investigaciones recientes y avances desarrollados por Eligo Bioscience, ahora es posible modificar selectivamente las bacterias que habitan nuestro cuerpo para tratar diversas enfermedades. Esta innovadora aproximación permite eliminar cepas bacterianas específicas que causan enfermedades mientras se preserva el equilibrio beneficioso del microbioma, representando un paradigma terapéutico completamente nuevo que podría revolucionar el tratamiento de condiciones como el acné severo, además de ofrecer aplicaciones potenciales en oncología y otras áreas médicas. La capacidad de realizar “cirugía molecular” en el microbioma abre un abanico de posibilidades terapéuticas que hasta hace poco parecían ciencia ficción.
El Microbioma Humano: Una Comunidad Bacteriana Esencial
El microbioma humano constituye una compleja comunidad de trillones de bacterias que habitan diferentes partes de nuestro cuerpo, incluyendo la piel, los pulmones, el intestino, la vagina, e incluso el cerebro y los tumores cuando están presentes. Xavier Duportet, fundador de Eligo Bioscience, explica que en la mayoría de los casos esta comunidad bacteriana resulta beneficiosa para el huésped, aunque en determinadas circunstancias puede desencadenar o impulsar procesos patológicos1. Esta dualidad del microbioma, como aliado de la salud pero también como posible agente patogénico, ha captado la atención de investigadores y empresas biotecnológicas en la última década.
Durante los últimos quince años, se han dedicado enormes esfuerzos a explorar cómo el microbioma impacta nuestra salud y su implicación en diversas enfermedades. Una de las iniciativas más significativas en este campo ha sido el Proyecto Microbioma Humano, lanzado en 2007. Este ambicioso proyecto ha revelado descubrimientos fundamentales sobre la variabilidad del microbioma entre diferentes sitios corporales, edades y poblaciones1. A través de exhaustiva secuenciación de ADN, el proyecto confirmó la existencia de un “microbioma central”, constituido por ciertas especies bacterianas que se encuentran en la mayoría de las personas la mayor parte del tiempo. Quizás más importante aún, el proyecto demostró que a pesar de las variaciones en la composición del microbioma entre individuos, las funciones que éste desempeña—como el metabolismo o la regulación inmunitaria—son relativamente similares entre diferentes personas1.
Eligo Bioscience: Pioneros en la Edición del Microbioma con CRISPR
Eligo Bioscience se ha posicionado a la vanguardia de la edición del microbioma mediante tecnología CRISPR. Es significativo entender que los orígenes de esta empresa biotecnológica no estaban inicialmente vinculados al microbioma. Como explica Duportet, cuando iniciaron Eligo, él era estudiante de doctorado en el MIT y colaboraba con investigadores de la Universidad Rockefeller. El grupo estaba trabajando con el sistema CRISPR/Cas, que acababa de ser descubierto. Durante sus investigaciones, fueron los primeros en demostrar que CRISPR podía utilizarse para eliminar bacterias de manera específica1.
El mecanismo es fascinante desde una perspectiva científica: cuando Cas9 se expresa en bacterias (de donde originalmente proviene) y corta la secuencia diana generando una ruptura de doble cadena, las células bacterianas mueren porque no pueden reparar esta ruptura con la misma eficiencia que las células eucariotas. Como señala Duportet, “Cas9 es probablemente la herramienta antimicrobiana más precisa que existe”1. Esta característica única permitió al equipo contemplar aplicaciones mucho más amplias que el tratamiento de enfermedades infecciosas convencionales.
Con el campo del microbioma en pleno auge, rápidamente se dieron cuenta de que su tecnología podría aplicarse no solo a enfermedades infecciosas, sino también a enfermedades causadas o agravadas por la presencia de ciertas cepas bacterianas específicas. En estas cepas, podría ser la presencia de un único gen codificante de toxinas o un péptido que mimetiza un autoantígeno del huésped lo que desencadena una respuesta autoinmune. La tecnología CRISPR finalmente proporcionaba una herramienta que permitiría realizar “cirugía” en el microbioma, eliminando solamente las cepas que causan enfermedad, sin afectar a toda la especie bacteriana1.
Edición Genética Precisa del Microbioma in vivo
Uno de los avances más significativos de Eligo Bioscience ha sido demostrar la posibilidad de editar el microbioma in vivo. Hace algunos meses, publicaron un artículo en Nature que demostraba que es posible dirigirse a una sola cepa de bacteria en un ratón vivo y eliminar esa cepa casi por completo utilizando un editor de bases1. Este logro representa un salto cualitativo en la capacidad de manipular el microbioma con precisión sin alterar su composición general.
La metodología empleada implica la administración oral de vectores que transportan el editor de bases. Con una sola dosis, demostraron que pueden editar precisa y establemente el genoma de diferentes especies bacterianas en un ratón vivo. Esta capacidad fue demostrada para varios genes, incluyendo un gen de resistencia a antibióticos (que pudieron inactivar con una sola edición de base) y varios genes de toxinas que han sido vinculados con la iniciación del cáncer, daño al ADN y enfermedades neurodegenerativas1.
Lo verdaderamente revolucionario de esta tecnología es que permite realizar modificaciones genéticas para corregir establemente el microbioma sin cambiar su composición. Con esta herramienta, pueden abordar enfermedades donde no se desea crear cambios en el microbioma en términos de composición o función, sino simplemente editarlo. Esto abre un horizonte terapéutico completamente nuevo para abordar condiciones médicas a través de la manipulación precisa del microbioma1.
Tratamiento Revolucionario para el Acné Vulgaris
El programa líder de Eligo se centra en el acné vulgaris moderado a severo, una condición que afecta a 120 millones de personas en todo el mundo y representa una enorme necesidad médica no satisfecha. No se trata simplemente de unos pocos granos, sino de 40 a 230 lesiones cutáneas. Los únicos tratamientos disponibles para este grupo de pacientes son antibióticos de primera línea que no funcionan muy bien y el tratamiento con retinoides como Accutane (isotretinoína), que aunque puede ser potente, presenta un perfil de efectos secundarios significativo1.
Lo que hace del acné vulgaris un objetivo ideal para la tecnología de Eligo es que la bacteria involucrada en su patogénesis, Cutibacterium acnes, es portada por todas las personas. De hecho, es una de las bacterias comensales más abundantes en la piel, importante para la regulación inmune, la maduración inmunológica y la lucha contra patógenos en la piel1. En años recientes, ha quedado claro que una subpoblación específica de C. acnes está sobrerrepresentada en pacientes con acné. Esta subpoblación se distingue de las C. acnes beneficiosas por la expresión de genes proinflamatorios específicos que pueden ser objetivo de CRISPR1.
Eligo está desarrollando un gel de tratamiento tópico que contiene sus vectores de administración. Este gel entregará la carga CRISPR tanto a las C. acnes beneficiosas como a las proinflamatorias, pero programarán la nucleasa para dirigirse específicamente a las firmas genéticas únicas de la subpoblación proinflamatoria. De esta manera, el tratamiento eliminará las bacterias proinflamatorias, dejando intacta la población bacteriana beneficiosa, permitiéndole ocupar el espacio y prevenir la formación de nuevas lesiones1.
En cuanto a la duración del efecto terapéutico, aunque aún se desconoce cuántos tratamientos serán necesarios, Duportet señala que si un mes de tratamiento para reequilibrar el microbioma proporciona tres o cuatro meses sin brotes, eso ya representaría un cambio radical para los pacientes en comparación con los tratamientos actualmente disponibles1. Eligo espera comenzar ensayos clínicos en Estados Unidos en los próximos 16-18 meses, lo que generará los primeros datos clínicos sobre si pueden administrar su carga al microbioma en pacientes, editar su microbioma y, con suerte, observar mejoras en su enfermedad1.
Aplicaciones Futuras: Microbioma Tumoral y Producción de Biológicos
El potencial de la tecnología de Eligo va mucho más allá del tratamiento del acné. Otro campo prometedor es el microbioma intratumoral. Se ha demostrado que muchos tipos de tumores albergan su propio microbioma, y existen especies bacterianas específicas dentro del microbioma tumoral que actúan como antagonistas de las quimioterapias actuales o desencadenan vías específicas de tumorigénesis1.
Eligo está explorando el uso de su modalidad para administrar cargas útiles en este microbioma intratumoral, ya sea para eliminar especies bacterianas no deseadas o para funcionalizar el microbioma para que exprese ligandos u otras moléculas que puedan tener un efecto terapéutico en el microambiente tumoral1. Esta aproximación podría potencialmente aumentar la eficacia de los tratamientos oncológicos existentes o proporcionar nuevas estrategias terapéuticas.
Más allá de su aplicación en acné, Eligo está también entusiasmado con el potencial de transducir y funcionalizar C. acnes directamente a través del folículo piloso, para utilizarla como una fábrica de producción local de biológicos. Por ejemplo, podrían administrar una carga útil a C. acnes que le permitiera producir ciertos nanoanticuerpos, quimiocinas u otras moléculas que tengan un impacto deseado en la inmunidad cutánea1.
Esta aproximación ofrece un punto de entrada muy interesante para modular la inmunidad cutánea y permite la expresión de biológicos que podrían ser bastante difíciles de administrar tópicamente, o que podrían tener efectos secundarios significativos cuando se administran sistémicamente. Existe un gran potencial para tratar condiciones cutáneas más allá del acné vulgaris utilizando esta innovadora estrategia1.
Un aspecto particularmente fascinante del enfoque de Eligo es su flexibilidad metodológica. Como explica Duportet, no se centran en la tecnología per se, sino en el problema a resolver. CRISPR es fantástico si quieren dirigirse a una subpoblación de bacterias que impulsa una enfermedad, porque pueden eliminar esta población con extrema precisión. Sin embargo, si desean realizar una edición estable en toda la población, utilizarán un editor de bases. Y si quieren añadir nuevos genes o funciones al microbioma, pueden elegir otra modalidad1.
Esta versatilidad representa una caja de herramientas completa para la manipulación del microbioma: pueden eliminar genes, editar genes o añadir nuevos genes según las necesidades específicas de cada condición médica. Esta flexibilidad asegura que puedan adaptar su aproximación a una amplia gama de aplicaciones terapéuticas potenciales, maximizando así el impacto de su tecnología1.
Un Nuevo Paradigma en Medicina Microbiológica de Precisión
La edición in vivo del microbioma representa un paradigma completamente nuevo en medicina, ofreciendo la posibilidad de tratar enfermedades con una precisión sin precedentes. Al permitir la manipulación selectiva de poblaciones bacterianas específicas sin perturbar el equilibrio beneficioso del microbioma, esta tecnología promete tratamientos más efectivos y con menos efectos secundarios que las aproximaciones tradicionales.
El trabajo de Eligo Bioscience ilustra perfectamente cómo la convergencia de tecnologías avanzadas como CRISPR y una comprensión profunda del microbioma humano puede abrir nuevas vías terapéuticas. Desde el tratamiento del acné hasta aplicaciones potenciales en oncología y más allá, la edición del microbioma podría transformar fundamentalmente nuestra aproximación a numerosas condiciones médicas.
A medida que esta tecnología avanza hacia ensayos clínicos, presenciamos el nacimiento de una nueva era en medicina microbiológica de precisión. Los próximos años serán cruciales para determinar el verdadero alcance y potencial de estas innovadoras aproximaciones, pero las perspectivas son indudablemente prometedoras. La capacidad de recodificar el microbioma podría convertirse en una herramienta estándar en el arsenal terapéutico del futuro, mejorando significativamente la vida de millones de pacientes en todo el mundo.
Referencias:
- https://crisprmedicinenews.com/news/crispr-next-frontier-in-vivo-editing-of-the-microbiome-interview-with-xavier-duportet-eligo-biosc/
- https://crisprmedicinenews.com/news/crispr-next-frontier-in-vivo-editing-of-the-microbiome-interview-with-xavier-duportet-eligo-biosc/
- Bikard D, Euler CW, Jiang W, Nussenzweig PM, Goldberg GW, Duportet X, Fischetti VA, Marraffini LA. Exploiting CRISPR-Cas nucleases to produce sequence-specific antimicrobials. Nat Biotechnol. 2014 Nov;32(11):1146-501.
- Citorik RJ, Mimee M, Lu TK. Sequence-specific antimicrobials using efficiently delivered RNA-guided nucleases. Nat Biotechnol. 2014 Nov;32(11):1141-51.
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